УЛЬТИБРО БРИЗХАЛЕР КАПС. С ПОР. Д/ИНГ. 50МКГ+110МКГ №30 В КОМПЛЕКТЕ С УСТРОЙСТВОМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ (БРИЗХАЛЕР)

1 капсула с порошком для ингаляций содержит:

действующие вещества: гликопиррония основание - 0,050 мг (соответствует гликопиррония бромиду 0,063 мг), индакатерола основание - 0,110 мг (соответствует индакатерола малеату 0,143 мг),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 24,757 мг, магния стеарат - 0,037 мг,

Оболочка капсулы: гипромеллоза - 45,70 мг, вода - 2,70 мг, каррагинан - 0,42 мг, калия хлорид - 0,18 мг.

В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, калия гидроксид, вода.

В состав чернил синих входит: шеллак, индигокармин (Е 132), пропиленгликоль, титана диоксид.

капсулы с порошком для ингаляций

Твердые прозрачные бесцветные капсулы № 3, с маркировкой (*) черного цвета на крышечке и надписью IGP110.50 синими чернилами под двойной синей полосой на корпусе.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

УльтиброБризхалер - ингаляционный комбинированный препарат длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид - это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М_1-5). Известно, что только подтипы М_1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M₁и М₃ подтипа рецепторов, по сравнению с М₂ подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями.

Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением.

Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультра-длительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3,5-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов, стимулирующее действие препарата на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность М3-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как М-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация М3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект препарата Ультибро Бризхалер наступает уже через 5 минут после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24-х часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропиума бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной мкости легких и остаточного объма легких на 350 мл и 380 мл (р<,0,001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 мл и 520 мл (р<,0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии, соответственно. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Абсорбция

После ингаляции препарата Ультибро Бризхалер среднее время достижения максимальных концентраций (С_mах) гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 минут и 5 минут соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро Бризхалер соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида в отдельности.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро Бризхалер, соответствует применению индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро Бризхалер соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро Бризхалер составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида - около 40%.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает С_mах в плазме крови через 5 минут. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_ss гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4-1,7 раз выше, чем после первой ингаляции. С_mах гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 пг/мл и 8 пг/мл, соответственно.

Индакатерол

Среднее время достижения С_mах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. Равновесная концентрация вещества в крови (C_ss) достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению площади под кривой концентрация-время (AUC) препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопиррония бромид

После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) гликопиррония бромида составил 83 л и V_z - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. Invitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл.

Индакатерол

После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (V_z) индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид

Invitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования invitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от С_mах и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<, 0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, О ATI, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол

При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).

Выведение

Гликопиррония бромид

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол

Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46- 1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (Т1/2) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т 1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид

У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в желудочно-кишечном тракте.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

УльтиброБризхалер

Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ, не оказывают видимого влияния на AUC препарата Ультибро Бризхалер.

Гликопиррония бромид

Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ) не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония бромида.

Индакатерол

Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Больные с нарушениями функции печени.

УльтиброБризхалер

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопиррония бромид

Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Индакатерол

Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Вольные с нарушениями функции почек

УльтиброБризхалер

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа, препарат Ультибро Бризхалер следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопиррония бромид

Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >,30 мл/мин/1,73 м²), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Этническая принадлежность

УльтиброБризхалер

Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Гликопиррония бромид

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро Бризхалер в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препарата Ультибро Бризхалер характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония бромида

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%).

С_mах и AUC после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем С_mах и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Информация о передозировке индакатерола

После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД) и удлинение интервала QTc.

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у беременных не имеется. Данные по применению у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов препарата Ультибро Бризхалер, применяемого в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, никакого тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинами, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при подкожном введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро Бризхалер у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли гликопиррония бромид и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро Бризхалер у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Фертильность

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Нежелательные явления (НЯ) при применении препарата Ультибро Бризхалер характеризуется симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и бета2- адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших препарат Ультибро Бризхалер, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>,450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении препарата в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (1/10), часто (1/100, <,1/10), нечасто (1/1000, <,1/100), редко (1/10000, <,1/1000), очень редко (<,1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей, часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, нечасто - парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - глаукома¹.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле, нечасто - носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов, нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь/зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в мышцах и костях, нечасто - мышечный спазм, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушении в месте введения: часто - лихорадка¹, боль в грудной клетке, нечасто - периферический отек, усталость.

Ссылки:

¹ - новые НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро Бризхалер и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие НЯ:

Нарушении со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - парадоксальный бронхоспазм.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэнтерит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакции

Из НЯ, типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,6% в группе применения препарата Ультибро Бризхалер против 0,3% в группе применения плацебо), вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро Бризхалер это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности, сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НЯ на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро Бризхалер реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 0,1%, (0% в группе применения плацебо) и 0,4% (0,3% в группе применения плацебо), соответственно.

У пациентов в возрасте 75 лет, принимавших Ультибро Бризхалер, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3,5% (2,8% в группе применения плацебо). Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих препаратов не менялись.

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро Бризхалер с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям препарата Ультибро Бризхалер основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из его компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

М-холиноблокаторы

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро Бризхалер с другими лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы

Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро Бризхалер не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.

При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, так как они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические лекарственные средства

Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р- гликопротеина

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению С_mах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4 - 1,6 раза и С_mах в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2- кратное и 1,4-кратное повышение AUC и С_mах соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1,8 раз, однако С_mах оставалось неизменным. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), которое входит в комплект. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Ультибро Бризхалер составляет 110 мкг + 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата в сутки.

При назначении препарата Ультибро Бризхалер пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов старше 75 лет.

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 75 лет.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведение гемодиализа, препарат Ультибро Бризхалер должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекция дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро Бризхалер в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препарата Ультибро Бризхалер характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония бромида

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%).

С_mах и AUC после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем С_mах и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Информация о передозировке индакатерола

После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение артериального давления (АД) и удлинение интервала QTc.

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Препарат УльтиброБризхалеррекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат Ультибро Бризхалер предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата Ультибро Бризхалер, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро Бризхалер у больных с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро Бризхалер, не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако, при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро Бризхалер должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

М-холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро Бризхалер, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи

В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.

Влияние бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему

Бета2-адренорецепторы представлены, главным образом, в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета 1-адренорецепторы. Однако на долю бета2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10% до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2- адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечнососудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД и др.). В случае возникновения НЯ при применении препарата Ультибро Бризхалер может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемия 4,1% по сравнению с группой плацебо 2,3%. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Препарат Ультибро Бризхалер не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг+110 мкг.

По рецепту

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 С.

Беречь от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.