ЮПЕРИО ТАБ. П/П/О 100МГ (51.4МГ+48.6МГ) №28

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) содержит:
Действующее вещество: сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей - 113,103 мг (в пересчете на кислотную форму безводную 100 мг, что эквивалентно содержанию 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 34,897 мг, гипролоза - 25,000 мг, кросповидон - 18,000 мг, магния стеарат - 6,000 мг, тальк - 2,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,000 мг, оболочка: премикс оболочки белый - 7,732 мг (гипромеллоза - 5,521 мг, титана диоксид- 1,106 мг, макрогол 4000 - 0,553 мг, тальк - 0,553 мг), премикс оболочки желтый - 0,256 мг (гипромеллоза - 0,183 мг, краситель железа оксид желтый - 0,037 мг, макрогол 4000 - 0,018 мг, тальк - 0,018 мг), премикс оболочки красный - 0,012 мг (гипромеллоза - 0,009 мг, краситель железа оксид красный - 0,002 мг, макрогол 4000 - 0,001 мг, тальк - 0,001 мг).

Лекарственная форма

Описание

Таблетки 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка Ll, на другой - NVR. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно: одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) веществом LBQ657 (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющегося антагонистом рецепторов ангиотензина II (APA II). Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП)), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиоатензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида- (А) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрации А l-38 в СМЖ увеличивалось, при этом концентрации А 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялось. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан, концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 3 ч и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет 60% и 23% соответственно.

В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается, в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94% - 97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объем распределения комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<,10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками, 37-48% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (Т), составляющими приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность / нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет

Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу препарата не требуется.

Пациенты моложе 18 лет

Комплекс сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и площадью под кривой концентрация-время (AUC), для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (расчтная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >,30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела до <,60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <,30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести корректировать дозу препарата не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.

Данных по применению комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса сакубитрила и валсартана корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести, препарат не рекомендован для данной категории пациентов.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Показания к применению

Хроническая сердечная недостаточность (II-IV класса по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата.
• Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также период 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.
• Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II.
• Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <,60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз.
• Препарат Интресто не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения препарата Юперио наступила беременность, препарат следует отменить как можно скорее.

Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене препарата Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Побочные действия

Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение артериального давления, гиперкалиемия и нарушение функции почек, вызванные коррекцией дозы препарата Юперио или прекращением терапии.

Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности МеdDRА. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <,1/10), нечасто (от /1,000 до <,1/100), редко (от 1/10000 до <,1/1000), очень редко (<,1 /10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперкалиемия, часто - гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, нечасто - ортостатическое головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - выраженное снижение АД, часто - обморок, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек, часто - почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, астения.

Взаимодействие

В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при совместном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома СYР450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов СYР450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов СYР450.

Способ применения и дозы

Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи.

Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II, или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

В зависимости от переносимости дозу препарата Юперио следует увеличивать в два раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки.

Применение препарата Юперио возможно не раньше чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ, так как в случае одновременного применения может возникнуть ангионевротический отек.

Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью препарата Юперио (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы сопутствующих лекарственных препаратов.

Пациенты особых категорий
Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) дозу препарата корректировать не требуется. Данных по применению препарата Юперио у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <,30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) недостаточно, поэтому при применении препарата Юперио у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата Юперио корректировать не требуется. Препарат Юперио не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Передозировка

Данных о передозировке препаратом Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение.

При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объема циркулирующей крови (ОЦК) и количества выделяемой мочи.

Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Особые указания

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения АД (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение АД сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко, препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия) одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе у которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, препарат Юперио применять не следует. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой,100 мг (51,4 мг + 48,6 мг),
Упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг)
По 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

При температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей